目前仿制药仍具有良好的市场前景，创新药风潮更是让人趋之若鹜。事实上，无论是仿制药还是创新药，粉末直压工艺作为常规简单的生产工艺，生产过程简单，不必进行制粒、干燥，节能省时的同时更能降低工艺条件对产品稳定性带来的相关风险，节省生产成本，无论仿制药还是创新药都是优先选择的工艺类型，特别适用于进入人体后需要快速起效的药物。但粉末直压工艺也有其局限性，由于其简单工艺条件，使其对粉体的相关性质要求较高，粉体需有适当的粒度分布、密度、结晶形式、流动性以及可压性，以保证产品的含量均匀度、溶出度等关键质量属性能够满足要求，但因绝大部分辅料很难满足需要，因此在粉末直压工艺中，对辅料种类以及用法用量、原料药的处理方式以及关键工艺参数和关键工艺步骤的控制显得更加重要。下文主要针对粉末直压工艺常见问题进行探讨及改进措施。
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直压工艺特点及常用情况汇总
国外约有40%的品种均采用粉末直接压片生产工艺，除了省去繁杂的工艺步骤，特别适用于对湿、热不稳定的品种外，更为了满足药物在人体内需要的释放机制，其次，对于仿制药而言，从参比制剂的崩解现象、处方组成，即可判断其溶出机制。粉末直压工艺有很多优点，适用范围广，以下列举项均为粉末直压适用情况。
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辅料的筛选
上面提到了，对于粉末直压工艺对原辅料的各方面性质要求较高，辅料的筛选通常应在产品开发前进行充分研究。粉末直压常用辅料，填充型辅料包括各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶等；常用的崩解剂包括羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素等，但作为崩解剂三大元的聚乙烯吡咯烷酮却不适合作为粉末直压工艺下片剂崩解剂，因为其很强的引湿性，会在片剂放置过程中经常出现片剂表面开裂的现象。此外，开发和生产过程中，有些品种的脆碎度很难满足要求，为了降低脆碎性，处方中会加入少量粘合剂，这些粘合剂应具有吸湿性较弱、流动性和可塑性好等特点，包括具有高粘合力，低溶液黏度的羟丙基纤维素类、聚维酮类等。填充型辅料为片剂主要辅料，用量最多且占比最大，最能影响辅料的流动性以及可压性，甚至可影响药物溶出度。良好的流动性是得到良好混合均一性的前提条件和基础，良好的可压性能够降低片剂脆碎性、不易成型性以及降低机械性能对片剂带来的风险，以下列举并介绍直压工艺常用的几种辅料填充剂及其相关特性。
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直混工艺的常见问题及控制措施
（3）对于原辅料产生分离的品种，直压工艺过程中经常遇到，在混合机下料或压片过程中，在药物混合处理操作中有三个主要的分离机制，这三个机制是：过滤分离（物料颗粒粒度必须足够大，典型>100μm、组分平均微粒直径的最小差异应在1.3：1之间、微粒间存在相对运动）、流化分离（物料颗粒粒度大部分<100μm，流化可通过气体反流的方式发生）、粉尘分离（物料颗粒粒度大部分<50μm），分离是否发生，分离到什么程度，涉及哪一个机制取决于混合物的特征，并且和碰到的条件有关，影响其分离趋势的因素主要有：API的粒度分布、微粒的密度、微粒的外形、微粒的弹性、混合物的黏聚强度、静电效应。在生产过程中，混合工序、总混工序或者压片工序中如若发生原辅料的分离，可先判断其分离的机制，主要采取措施如下：
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使原料药、辅料的粒度分布、密度差异合理化
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对原辅料体貌形态进行筛选
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静电吸附、原辅料的黏度强度可能对混合均匀一性产生不良影响，相反亦可利用原辅料的黏聚强度、静电效应特性，结合混合工艺条件，使原料吸附在辅料表面，将更有利于混合均匀。
②下料过程中存在的问题
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下料方式
直混下料，粉末颗粒之间处于离散状态，下料过程是原辅料与空气的快速置换，容易造成粉末飞扬现象，影响粉末的含量均匀度。选择合理的下料方式显得至关重要。在漏斗式混合机中，粉体下料的机制是靠重力的作用，从下料口流出，下料口一般会配有下料挡板，可通过调节挡板角度控制粉体下料速度，同时在下料口底端让粉末研袋子或桶的内壁慢慢滑下，避免粉尘飞扬。一些品种为了混合过程更加充分选择制粒机通过机械力进行混合，下料方式则通过搅拌转动的离心力的作用，从下料口流出，操作过程中可调节搅拌桨的转动速度水平或将机械下料改为手动下料的方式，避免粉尘飞扬。
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下料后粉体含量
对于直混工艺，下料后粉体含量往往出现问题，遇到这样的问题，需要从多个角度综合判断，例如制剂工艺过程、取样器的类型、取样方式和取样量、转移和配制方式、检测称样量等因素均有可能影响含量的测定结果，以下从不同角度对含量偏低原因进行分析，并提供一些类似问题的解决手段。
从制剂工艺角度分析，容易导致下料后粉体含量降低因素包括一般包括总混下料后接收袋的种类、下料方式、取样器的类型、取样方式和取样量。物料在混合机内旋转，会产生静电效应，增加原料药的静电吸附能力，接收袋选择不当，使其与原料药发生静电吸附，导致下料后粉体整体含量偏低。这种情况的解决办法可以开展正常使用的袋子以及具有抗静电吸附能力的袋子下料后含量的对比研究，必要时比较下料后含量均匀度情况，另一方面，粉末飞扬现象在工艺条件摸索和过程控制时需加以关注并控制其发生，以免对结果造成影响，干扰判断。
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压片机下料斗
当物料投放至压片下料斗过程中，压片前期、压片中期、压片后期的含量波动很大，原料药发生了离析或分离，可对供料靴的过程控制点、工艺参数以及搅拌器类型进行考察，例如是否需要开启供料靴使内部呈负压状态后进行投料，投料时应避免粉末飞扬；是否需要对供料靴内搅拌器的类型包括棒形或刀形进行筛选；是否需要对供料靴转速水平进行考察，根据每个品种的特点，来采取适当的过程控制措施以及工艺参数，来确保产品质量。
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压片机关键工艺参数
当压片机开始生产模式后，生产速度越慢，离析的程度就会越严重，此种情况需要特别注意压片时间的合理性，在不影响制剂性能前提下，应在最短的时间内完成压片，但固体粒子固化时，首先固体粒子间空气体积减小，粒子重排，粒子变形，塑性流动进入粒子间隙，最后塑性变形导致的粒子间键的形成，应注意的是，生产速度过快，则可能出现顶裂、裂片、龟裂、斑点、磕边等问题，不合理的生产转速亦将会放大处方方面带来的问题，此外随着压片速度、预压压力、冲头深度或片厚的增加，弹性能量大幅增加，塑性能量小幅增加，应力松弛后，增加了裂片、顶裂、裂缝的可能。
结束语：粉末直压工艺作为最方便、简单的工艺类型，但也同时带来许多产品开发、生产过程中的问题，这些问题亦需要得到产品开发者充分的重视，研究过程应充分且详细，筛选并优化出合理的处方组成以及关键工艺参数和过程控制手段，保证产品质量。
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